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Le jury de thèse sera composé de :

• Julie COCQUET ; Chargée de recherche à l’INSERM (Institut Cochin) ; Rapporteur
• Sandrine LAGARRIGUE ; Professeure à l’Institut Agro Rennes-Angers ; Rapporteur
• Joël DREVET ; Professeur à l’université Clermont-Auvergne ; Examinateur
• David MAKOWSKI ; Directeur de recherche INRAE ; Examinateur
• Florence JAFFREZIC ; Directrice de recherche INRAE ; Directrice de thèse

Résumé :
Malgré l’utilisation massive de la semence bovine en insémination artificielle, il n’existe aujourd’hui pas d’évaluation en routine de la fertilité mâle ; or l’identification de taureaux subfertiles est un enjeu majeur pour de nombreux acteurs de l’élevage. Chez l’Homme et les espèces modèles, les mécanismes épigénétiques comme la méthylation de l’ADN ou les petits ARN non codants spermatiques sont nécessaires pour la différenciation de la lignée germinale mâle et l’acquisition de la fertilité. Ce travail se propose d’explorer le potentiel de ces mécanismes pour comprendre et prédire la fertilité des taureaux.

La méthylation de l’ADN spermatique a d’abord été analysée, puis a été intégrée à un ensemble de données moléculaires et phénotypiques acquises sur les mêmes échantillons de semence (petits ARN non codants, paramètres fonctionnels de la semence) ou les mêmes individus (génotypes). Les résultats obtenus sur une cohorte de 57 taureaux fertiles et 43 taureaux subfertiles de race Montbéliarde seront présentés. Au niveau du méthylome spermatique, 490 positions différentiellement méthylées (DMC) ont pu être mises en évidence entre les taureaux fertiles et subfertiles. A partir de ces DMC, il a été possible de construire des modèles de forêts aléatoires permettant de prédire le statut de fertilité des taureaux avec une précision satisfaisante (AUC = 0.8). Les différents types de données biologiques ont ensuite été intégrés à l’aide d’une Analyse Factorielle Multiple. Cette analyse a mis en évidence que la méthylation de l’ADN, les petits ARN non codants et les génotypes étaient liés à la fertilité, contrairement aux paramètres spermatiques. De plus, des modèles de prédictions ont été construits à partir de quelques centaines de données –omiques à l’aide de méthodes de « forêts aléatoires », « gradient boosting », « régressions logistiques LASSO » et « réseaux de neurones ». Les performances de ces modèles (AUC comprises entre 0.9 et 0.99) étaient supérieures à celles obtenues avec seulement la méthylation de l’ADN, suggérant que l’apport d’informations moléculaires supplémentaires permet d’améliorer les prédictions. Enfin, les gènes ciblés par les variables sélectionnées présentent un enrichissement pour des fonctions biologiques en lien avec la physiologie des spermatozoïdes et le développement embryonnaire et fœtale et donc pertinentes pour le phénotype étudié.

Ces résultats encourageants doivent maintenant être validés sur des cohortes d’animaux plus larges. Néanmoins, ils offrent des perspectives intéressantes pour la compréhension des mécanismes moléculaires de la fertilité mâle, et permettront à court terme d’implémenter un outil d’évaluation de la fertilité des reproducteurs.

Soutenance le 24 juin à 9h30 dans l’amphithéâtre Jacques Poly du bâtiment 440, INRAE Jouy-en-Josas.